Els primers orígens d’Ascó poden remuntar-se al neolític, ja que diferents troballes de pedra tallada o polida i ceràmica primitiva així ho certifiquen.

De territori cartaginès al s. III a de C., aquesta vila passà a formar part de l’imperi romà, fortificant el castell.

L’any 714, l’àrab Musa ibn Musayr s’apoderà de tota la vall de l’Ebre. Durant la dominació musulmana, el castell d’Ascó era un dels punts claus de la línia de fortaleses de l’Al-Andalus a l’Ebre.

L’any 1148, els comtes de Barcelona i d’Urgell conqueriren el castell d’Ascó, amb la qual cosa incomunicaren Tortosa i n’aconseguiren la capitulació. Després de la conquesta, el castell fou donat als templers. Repoblaren la zona amb gent procedent de diversos indrets de Catalunya.

El 24 d’agost, 1153 després que els templers haguessin conquerit Miravet, Ramon Berenguer IV atorgà als sarraïns una carta de seguretat que els permetia conservar les seues possessions, la seua cultura, la seua religió …

La població musulmana es mantingué dins de les muralles d’Ascó i constituí la que es coneixia com a Vila de Dins i, a l’exterior, es creà una altra població cristiana amb una organització política pròpia, anomenada Vila de Fora.

L’any 1162 va morir Ramon Berenguer IV, el seu fill Alfons I va donar a la seu de Tortosa l’església d’aquesta vila.

L’any 1182, Alfons I va fer una donació parcial de la vila i el castell d’Ascó a l’orde del Temple, pels deutes contrets pel monarca amb els templers.

A la primeria del s. XIV, en abolir-se l’orde del Temple, Ascó passà a ser comanda de l’orde de Malta o Sanjoanista, la qual depenia de la castellania d’Amposta. L'últim comanador va ser Josep de la Torre l’any 1780.

El comanador tenia al seu càrrec el govern de la població i prengué part en la guerra contra Joan II.

Al segle XV, el príncep Carles d’Aragó (príncep de Viana) ve ser hoste del castell d’Ascó.

A l’inici del segle XVI, la població sarraïna fou obligada a convertir-se al cristianisme fins que l’any 1610 la pràctica totalitat dels seus descendents van ser expulsats per ordre de Felip II. A causa de l’expulsió, Ascó va quedar quasi despoblat. L’any 1615, l’orde de l’Hospital concedeix una carta de població per atraure nous habitants al lloc.

El castell, després de les guerres dels Segadors, de Successió i les carlines va quedar desmantellat.

A la Guerra Civil Espanyola (1936-1939), Ascó va patir la proximitat de la Batalla de l’Ebre. La matinada del 25 de juliol de 1938, els republicans passaren el riu sent un dels passos el pas d’Andisc, arribant a Gandesa. El 15 de novembre de 1938, van entrar a Ascó les tropes del general Franco.

L’any 1970 tornà el protagonisme a la vila d’Ascó degut a la construcció de les centrals nuclears.